2015年執(zhí)業(yè)藥師《藥物化學》精選復習講義（22）

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嘌呤類抗代謝

　　腺嘌呤和鳥嘌呤是DNA和RNA的重要組分，次黃嘌呤是腺嘌呤和鳥嘌呤生物合成的重要中間體。嘌呤類抗代謝物有次黃嘌呤和鳥嘌呤的衍生物，以及腺嘌呤核苷拮抗物。

　　巰嘌呤(Mercaptopurine)為黃嘌呤6位羥基以巰基取代得到的衍生物。巰嘌呤在體內(nèi)經(jīng)酶促轉變?yōu)橛谢钚缘?一硫代次黃嘌呤核苷酸(即硫代肌苷酸)，抑制腺酰琥珀酸合成酶，阻止次黃嘌呤核苷酸(肌苷酸)轉變?yōu)橄佘账?AMP);還可抑制肌苷酸脫氫酶，阻止肌苷酸氧化為黃嘌呤核苷酸，從而抑制DNA和RNA的合成。巰嘌呤可用于各種急性白血病的治療，對絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎也有效。

　　但是巰嘌呤水溶性較差。我國科研人員從人工合成胰島素中用亞硫酸鈉可使-S-s-鍵斷裂形成水溶性R-S-S03Na衍生物中受到啟發(fā)，合成了巰嘌呤的前體藥物磺巰嘌呤鈉(Sulfomercaprine So- dium)，增加了藥物的水溶性，也克服了巰嘌呤的其他缺點。生成的R-S-S03Na鍵可被腫瘤細胞中巰基化合物和酸性介質(zhì)選擇性分解，釋放出巰嘌呤。因為腫瘤組織pH較正常組織低，巰基化合物含量也比較高，對腫瘤可能有一定的選擇性�；菐�嘌呤鈉的用途與巰嘌呤相同，顯效較快，毒性較低。氟達拉濱(Fludarabine)是阿糖腺f{：的2一氟代衍生物，某些藥理作用與阿糖胞苷相似。阿糖腺苷可很快被腺苷脫氨酶作用而失活，而氟達拉濱卻不被這種酶滅活。氟達拉濱是以5 ’-單磷酸酯的形式得到，稱為磷酸氟達拉濱�？诜螅姿岱_拉濱在體內(nèi)迅速去磷酸化，得到氟達拉濱，被淋巴細胞吸收后復磷酸化成為有活性的氟達拉濱三磷酸酯，抑制DNA合成。

　　氟達拉濱對B細胞慢性淋巴細胞白血病(CLL)療效顯著，特別是對常規(guī)治療方案失效的患者有效。

嘧啶類抗代謝

　　嘧啶類抗代謝物主要有尿嘧啶和胞嘧啶兩類。

　　1.尿嘧啶抗代謝物

　　氟尿嘧啶(Fluorouracfl)，又名5-Fu。結構中含有兩個氮原子，故有兩個pKa值，分別是8.0和13.0。

　　氟尿嘧啶必須在體內(nèi)經(jīng)核糖基化和磷酰化等生物轉化作用后，才具有細胞毒性。氟尿嘧啶在細胞內(nèi)轉化為有效的脫氧核糖尿苷酸后，抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，導致腫瘤細胞缺少胸苷酸，干擾DNA的合成。氟尿嘧啶同樣可以干擾RNA的合成。

　　氟尿嘧啶在空氣及水溶液中都非常穩(wěn)定，在亞硫酸鈉水溶液中較不穩(wěn)定。首先亞硫酸根離子在氟尿嘧啶C-5、C-6雙鍵上進行加成，形成了不穩(wěn)定的5-氟-5，6-二氫-6-磺酸尿嘧啶。它或消去s03H或F，則分別生成氟尿嘧啶和6-磺酸基尿嘧啶。若在強堿中，則開環(huán)，最后生成2-氟-3-脲丙烯酸和氟丙醛酸。

　　2.胞嘧啶抗代謝物

　　在研究尿嘧啶構效關系時發(fā)現(xiàn)，尿嘧啶4位的羥基被氨基取代后得到的胞嘧啶衍生物，亦有較好的抗腫瘤作用。

　　鹽酸阿糖胞苷(Cytarabine Hydrocldoride)是內(nèi)源性的脫氧胞苷2 ’-OH衍生物，其2位羥基可產(chǎn)生空間障礙，妨礙嘧啶堿基繞著核苷酸鍵的旋轉，使多阿糖胞苷酸的堿基不能像多脫氧核苷酸那樣正常地堆積起來。鹽酸阿糖胞苷在體內(nèi)經(jīng)脫氧胞嘧啶激酶的催化下先轉化為5一磷酸核苷酸(Ara— CMP)，Ara—CMP與核苷酸激酶反應形成二磷酸和三磷酸核苷酸(Ara—CDP和Ara—CTP)。Ara— CTP的積聚可抑制DNA聚合酶及少量摻入DNA，阻止DNA的合成，抑制細胞生長，發(fā)揮抗癌作用。

　　鹽酸阿糖胞苷主要用于治療急性粒細胞白血病，是非急性淋巴細胞性白血病治療的首選藥物，并逐漸擴大到某些急性淋巴細胞性白血病和惡性淋巴瘤。與其他抗腫瘤藥合用可提高療效。

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