2015年執(zhí)業(yè)藥師《藥物化學》精選復習講義（17）

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苯二氮革類

　　苯并二氮革鎮(zhèn)靜催眠藥物是一類作用于GABA(γ-氨基丁酸，γ-Amino Butyric Acid)受體的藥物，其分子中含有1，4-苯并二氮革的化學結(jié)構(gòu)片段。

　　1.苯二氮董類的構(gòu)效關系

　　(1)3位引入羥基降低其毒性在苯并二氮革鎮(zhèn)靜催眠藥物的3位上引入羥基可以增加其分子的極性，易于與葡糖醛酸結(jié)合排出體外，3位羥基衍生物多保持原有藥物的活性，在臨床較原藥更加安全。

　　(2)7位有吸電子基團可增加活性1，4-苯二氮革A環(huán)上的取代基的性質(zhì)對生物活性影響較大。當7位引入吸電子取代基時，藥物活性明顯增強，吸電子越強，作用越強，其次序為N02>Br>CF3> C1。

　　(3)5位取代基對活性的影響5位上的苯環(huán)取代是產(chǎn)生藥效的重要基團之一，無苯基取代的化合物沒有鎮(zhèn)靜催眠活性。5位苯環(huán)的2’位引入體積小的吸電子基團(如F、Cl)可使活性增強。如氟西泮(Flurazepam，氟安定)和氟地西泮(Fludiazepam)等。

　　(4)1位和2位拼入三氮唑可提高穩(wěn)定性為增加該類藥物對代謝的穩(wěn)定性，在1，4一苯二氮革的1，2位拼上三唑環(huán)，不僅可使代謝穩(wěn)定性增加，而且提高了與受體的親和力，活性顯著增加。

　　(5)4，5位拼入含氧的嘿唑環(huán)可增加藥物的穩(wěn)定性4，5位雙鍵是重要的藥效團，雙鍵飽和時可導致活性降低。

　　(6)生物電子等排體仍有較好的鎮(zhèn)靜催眠作用將苯二氮革的苯環(huán)用生物電子等排體如噻吩等雜環(huán)置換時，仍保留較好的生理活性。

　　(7)1位取代基對活性的影響。

　　2.苯二氮革類的理化性質(zhì)

　　苯二氮革類鎮(zhèn)靜催眠藥結(jié)構(gòu)中具有1，2位的酰胺鍵和4，5位的亞胺鍵，在酸性條件下兩者都容易發(fā)生水解開環(huán)反應，這是引起該類藥物不穩(wěn)定、作用時間短的原因。

　　3.苯二氮革類藥物的代謝

　　苯二氮革類藥物代謝主要在肝臟進行，其中主要進行的代謝反應有N上去烴基、氮氧化合物還原、芳烴和烷烴的羥基化等官能團化反應。其中，N一烴基和C-3位上羥基化可得到活性的代謝物。羥基代謝物與葡糖醛酸結(jié)合排出體外。

抗瘧藥之2，4-二氨基嘧啶類

　　依據(jù)2，4-二氨基嘧啶能抑制瘧原蟲的二氫葉酸還原酶，設想這類衍生物也可能有抗瘧活性，發(fā)現(xiàn)乙胺嘧啶(Pyrimethamine)及硝喹(Nitroquine)均對瘧疾具有較好的預防和治療作用。

　　乙胺嘧啶(Pyrimethamine)為二氫葉酸還原酶抑制劑，通過抑制瘧原蟲的二氫葉酸還原酶，干擾瘧原蟲的葉酸正常代射，使核酸合成減少，從而抑制瘧原蟲的細胞核分裂，使瘧原蟲的繁殖受到抑制。

　　乙胺嘧啶對惡性瘧及間日瘧原蟲紅細胞前期有效，常用作病因性預防藥。其特點是作用持久，服藥一次作用可維持一周以上。為了殺滅耐乙胺嘧啶蟲株，近年來國外將乙胺嘧啶和二氫葉酸合成酶抑制劑磺胺多辛一起組成復合制劑，起到雙重抑制作用。

　　此外，乙胺嘧啶也能抑制瘧原蟲在蚊體內(nèi)的發(fā)育，故可阻斷傳播。臨床上用于預防瘧疾和休止期抗復發(fā)治療。

　　乙胺嘧啶治療量使用時，通常口服毒性很低，應用安全。長期大量應用會出現(xiàn)葉酸缺乏癥狀，如惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等，偶可出現(xiàn)巨幼細胞性貧血、白細胞缺乏癥等。但如定期檢查血常規(guī)，及早停藥，可自行恢復。給予亞葉酸鈣可改善骨髓造血功能。

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