2015年執(zhí)業(yè)藥師《藥物化學》精選復習講義（15）

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蛋白激酶抑制劑

　　蛋白質(zhì)氨基酸側(cè)鏈的可逆性磷酸化是酶和信號蛋白活性調(diào)節(jié)的非常重要的機制。蛋白激酶和蛋白磷酸酶參與可逆性磷酸化過程，在調(diào)節(jié)代謝、基因表達、細胞生長、細胞分裂和細胞分化等方面起關(guān)鍵性作用。蛋白激酶是一種磷酸轉(zhuǎn)移酶，通過催化磷酸基團從ATP轉(zhuǎn)移到底物蛋白的受體氨基酸上。特異性蛋白激酶對酶的磷酸化是一種廣泛存在的酶活性調(diào)節(jié)機制，通過靈活可逆的調(diào)節(jié)方式在真核生物的信號傳導鏈中發(fā)揮重要作用。

　　甲磺酸伊馬替尼(1matinib Mesilate)的發(fā)現(xiàn)來源于對蛋白激酶C(Protein kinase C，PKC)抑制劑的研究，人們在篩選過程中發(fā)現(xiàn)苯胺基嘧啶類化合物(PAP)對PKC有比較好的抑制活性。在此基礎(chǔ)上進行結(jié)構(gòu)修飾，得到甲磺酸伊馬替尼。

　　索拉非尼(Sorafenib)是一種口服的新型的作用于多個激酶靶點的抗腫瘤藥物。一方面通過抑制Raf—l激酶活性，阻斷了Ras/Raf/MEK/ERK信號傳導通路—直接抑制腫瘤細胞增殖。另一方面抑制VEGFR(血管內(nèi)皮生長因子受體)、PDGFR(血小板衍生生長因子受體)等受體酪氨酸激酶活性，抑制腫瘤血管生成—間接地抑制腫瘤細胞的生長。

　　索拉非尼口服后迅速吸收，約3h達到最大血漿濃度，血漿蛋白結(jié)合率為9.5%，片劑的平均相對生物利用度為38%一49%，消除半衰期為25～48h。索拉非尼主要經(jīng)肝CYP3A4酶氧化代謝和UGTlA9的葡糖醛酸化代謝，主要代謝產(chǎn)物為吡啶N氧化物，占全部代謝產(chǎn)物的9%-l6%，體外活性與本品作用相似。

　　索拉非尼用于晚期腎細胞癌的治療，能夠獲得明顯而持續(xù)的治療作用;對晚期的菲小細胞肺癌、肝細胞癌、黑色素瘤也有較好的療效。

雄激素拮抗劑

　　在尋找非甾體雄激素受體拮抗劑時，人們發(fā)現(xiàn)了一類取代苯胺衍生物，具有良好的雄激素受體拮抗作用，主要有氟他胺等。

　　氟他胺(Fiutamide)為非甾體類抗雄激素藥物，除具有抗雄激素作用外，無任何激素樣的作用。其代謝產(chǎn)物2一羥基氟他胺是其主要活性形式，能在靶組織內(nèi)與雄激素受體結(jié)合，阻斷二氫睪丸素與 雄激素受體結(jié)合，抑制靶組織攝取睪丸素，從而起到抗雄激素作用。但此作用可反饋性地引起促卵泡 激素(FSH)和黃體激素(LH)釋放增加，使睪丸酮的血漿濃度上升。當氟他胺與促性腺激素釋放激 素(GnRH)，如亮脯利特(Leuprolide)一起使用時，可完全阻斷雄激素而且防止代償性增加。

　　氟他胺用于前列腺癌或良勝前列腺肥大，與亮脯利特合用(宜同時開始和同時持續(xù)使用)治療轉(zhuǎn) 移性前列腺癌，可明顯增加療效。

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