2015年執(zhí)業(yè)藥師《藥物化學》精選復習講義（5）

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抗精神藥之盼噻嗪類

　　1.吩噻嗪類藥物的構(gòu)效關(guān)系

　　吩噻嗪類(Phenothiazines)抗精神病藥物是在研究吩噻嗪類抗組胺藥異丙嗪(Promethazine)的構(gòu)效關(guān)系時，發(fā)現(xiàn)將側(cè)鏈異丙基用直鏈的丙基替代，抗組胺作用減弱，而產(chǎn)生抗精神病的作用。如果2位以氯取代，則抗過敏作用消失，抗精神病作用增強，成為第一個吩噻嗪類的藥物氯丙嗪(Chlorprom. azine)。

　　氯丙嗪有較強的安定作用，臨床上常用來治療以興奮癥為主的精神病，但副作用較大，主要是錐體外系副作用。

　　2.吩噻嗪類藥物的代謝

　　吩噻嗪類藥物在體內(nèi)的代謝過程是非常復雜的，產(chǎn)物至少在幾十種以上。該類藥物與其他中樞藥物相同，代謝主要受CYP450酶的催化，在肝臟進行。以氯丙嗪為例說明其代謝過程，氯丙嗪的代謝過程主要是氧化，其中5位s經(jīng)氧化后生成亞砜并進一步氧化成砜，兩者均是無活性的代謝物。苯環(huán)的氧化以7位酚羥基為主，還有一些3-羥基氯丙嗪、8-羥基氯丙嗪產(chǎn)物。這些羥基氧化物可進一步與葡糖醛酸結(jié)合，或生成硫酸酯，排出體外。羥基氧化物可在體內(nèi)烷基化，生成相應的甲氧基氯丙嗪。另一條代謝途徑是10N或側(cè)鏈N的脫烷基反應，前者的產(chǎn)物是單脫甲基氯丙嗪，后者的產(chǎn)物是雙脫甲基氯丙嗪。這兩種代謝物在體內(nèi)均可以與多巴胺D：受體作用，故為活性代謝物。

　　3.吩噻嗪類藥物的一般性質(zhì)

　　該類藥物具有吩噻嗪母核，環(huán)中的S和N都是很好的電子給予體，所以特別容易氧化。氧化產(chǎn)物非常復雜，大約有十幾種，最初的氧化產(chǎn)物是醌式化合物。

　　在空氣中放置，漸變?yōu)榧t棕色。日光及重金屬離子對氧化有催化作用，遇氧化劑則被迅速氧化破壞。

　　使用吩噻嗪類藥物后，有一些患者在日光強烈照射下會發(fā)生嚴重的光毒反應。如氯丙嗪遇光會分解，生成自由基，并進一步發(fā)生各種氧化反應，自由基與體內(nèi)一些蛋白質(zhì)作用時，發(fā)生過敏反應。故一些患者在服用藥物后，在日光照射下皮膚會產(chǎn)生紅疹，稱為光毒化過敏反應。這是氯丙嗪及其他吩噻嗪藥物的毒副作用之一。服用氯丙嗪后應盡量減少戶外活動，避免日光照射。

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