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乙酰膽堿酯酶復(fù)活劑
一些有機(jī)磷農(nóng)藥和含磷的化學(xué)毒氣是乙酰膽堿酯酶不可逆的抑制劑，它們的作用機(jī)制與上述可逆性酶抑制劑相同，只是生成的磷�；傅乃馑俾史浅Ｂ�，以致很難經(jīng)水解重新釋放出活性的膽堿酯酶，所以稱為不可(難)逆性AChE抑制劑。其結(jié)果導(dǎo)致乙酰膽堿在體內(nèi)堆積，發(fā)生一系列中毒癥狀，需及時(shí)用膽堿酯酶復(fù)活藥救治。
磷酸酯類不可逆膽堿酯酶抑制劑中毒，是由于磷酰化乙酰膽堿酯酶水解速度非常慢，比羧酸酯類要慢得多。因此，解毒劑需要是比水更強(qiáng)的親核性試劑，進(jìn)攻磷酰酯鍵，重新釋放出活性的酶。理想的解毒劑應(yīng)該對(duì)膽堿酯酶有高的選擇性和結(jié)合能力，并在結(jié)構(gòu)中帶有強(qiáng)親核性基團(tuán)如羥胺，此基團(tuán)的位置應(yīng)與酶中磷酰化絲氨酸殘基位置接近。由此人們?cè)O(shè)計(jì)了吡啶甲醛肟季銨鹽，設(shè)想分子中季銨正離子可以增加對(duì)磷�；戈庪x子部位的親和性，分子中的肟基中親核性的氧原子與磷�；傅牧自犹幱谶m宜的距離，通過親核性反應(yīng)斷裂絲氨酸氧原子與磷原子間的酯鍵，重新釋放出活性的乙酰膽堿酯酶。吡啶甲醛肟有三種異構(gòu)體，其中2一毗啶甲醛肟季銨鹽最有效，其原因是當(dāng)肟基處于鄰位時(shí)，季銨離子和肟基氧原子與磷�；赶嗷プ饔玫目臻g距離最匹配。
碘解磷定(Pralidoxime Iodide)用作有機(jī)磷中毒的解毒時(shí)，要注意：中毒早期用藥效果較好，一旦經(jīng)過數(shù)小時(shí)，磷�；敢选袄匣�，就難以發(fā)揮作用了;對(duì)不同有機(jī)磷化合物的解毒作用不同，如對(duì)1605、1059、特普、乙硫磷的療效較好，而對(duì)敵敵畏、樂果、敵百蟲等效果較差或無效;對(duì)輕度有機(jī)磷中毒，可單獨(dú)應(yīng)用本品或阿托品以控制癥狀，中、重度中毒時(shí)必須合并應(yīng)用阿托品。解磷定在體內(nèi)迅速被分解，維持作用時(shí)間短(1.5～2h)，根據(jù)病情須反復(fù)給藥。
腎上腺素受體激動(dòng)劑的結(jié)構(gòu)及構(gòu)效關(guān)系
1.具有口一苯乙胺的結(jié)構(gòu)骨架
目前臨床應(yīng)用的腎上腺素受體激動(dòng)劑藥物絕大多數(shù)都具有β-苯乙胺的基本結(jié)構(gòu)，即苯基與氨基以二碳鏈相連，碳鏈增長(zhǎng)或縮短均使作用降低。氨基N上大多帶有一個(gè)烷基，α碳原子上可以帶有一個(gè)甲基，β碳原子上帶有一個(gè)羥基，苯環(huán)上不同位置通常帶有各種取代基。
2.手性中心β碳原子的活性構(gòu)型為R構(gòu)型
口碳原子為手性中心，其上帶有的羥基在激動(dòng)劑與受體相互結(jié)合時(shí)，通過形成氫鍵發(fā)揮作用。因此β碳原子的絕對(duì)構(gòu)型對(duì)活性有顯著影響。天然腎上腺素受體激動(dòng)劑的盧碳原子均為R構(gòu)型，左旋體。合成藥物也均以R構(gòu)型為活性體，轉(zhuǎn)變?yōu)镾構(gòu)型則失活。
3.氨基上的取代基決定受體選擇性
N上取代基對(duì)α和β受體效應(yīng)的相對(duì)強(qiáng)弱有顯著影響。無取代基如去甲腎上腺素主要為d受體效應(yīng)，對(duì)β受體作用微弱。當(dāng)取代基逐漸增大，α受體效應(yīng)減弱，β受體效應(yīng)則增強(qiáng)，如腎上腺素為N-甲基取代，兼作用于α和β受體。
4.α碳原子上可以帶有甲基
大部分腎上腺素受體激動(dòng)劑的α碳原子上沒有取代基，少數(shù)藥物帶有l(wèi)個(gè)甲基，亦稱為苯異丙胺類，如麻黃堿。
5.苯環(huán)上酚羥基影響藥物性質(zhì)和作用
苯環(huán)上酚羥基的存在一般使作用增強(qiáng)，尤以3’，4’-二羥基化合物的活性最強(qiáng)。當(dāng)苯環(huán)上3’，4’位帶有2個(gè)酚羥基時(shí)，稱為兒茶酚胺類。但此類化合物極易受兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶的代謝而失活，所以不能口服。
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