2014執(zhí)業(yè)藥師《藥學專業(yè)二》藥物化學復習講義(31)

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　　阿片生物堿類

　　嗎啡是阿片生物堿中的主要成分，具有強的鎮(zhèn)痛活性。其它成分尚有可待因、蒂巴因(Thebaine)。可待因鎮(zhèn)痛作用為Morphine的1/10，主要用作鎮(zhèn)咳藥。蒂巴因為半合成鎮(zhèn)痛藥的原料。

　　(一)鹽酸嗎啡(MorphineHydrochloride)

　　1.嗎啡的化學結(jié)構(gòu)：

　　天然的嗎啡具有左旋光性，左旋嗎啡((-)-Morphine)是由5個環(huán)稠合而成的剛性結(jié)構(gòu)。A、B和C環(huán)構(gòu)成部分氫化的菲環(huán)，C和D環(huán)構(gòu)成部分氫化的異喹啉環(huán)，分子中有5個手性中心(5R，6S，9R，13S，14R)，B/C環(huán)呈順式，C/D環(huán)呈反式，C/E環(huán)呈順式，環(huán)D呈椅式構(gòu)象，環(huán)C呈半船式構(gòu)象，環(huán)A以直立鍵連接在環(huán)D(哌啶環(huán))的4位上。(-)-嗎啡的構(gòu)象呈三維的“T”形，環(huán)A，B和E構(gòu)成“T”型的垂直部分，環(huán)C，D為其水平部分，嗎啡的鎮(zhèn)痛活性與其立體結(jié)構(gòu)嚴格相關(guān)，僅(-)-嗎啡有活性。

　　2.嗎啡的性質(zhì)：

　　(1)嗎啡結(jié)構(gòu)中3位有酚羥基，呈弱酸性。17位的叔氮原子呈堿性，因此能與酸或強堿生成穩(wěn)定的鹽使水溶性增加。臨床上常用其鹽酸鹽。

　　(2)3位酚羥基的存在，使嗎啡及其鹽的水溶液不穩(wěn)定，放置過程中，受光催化易被空氣中的氧氧化變色，生成毒性大的雙嗎啡(Dimorphine)或稱偽嗎啡(Pseudomorphine)，氧化反應(yīng)機理為自由基反應(yīng)。嗎啡的穩(wěn)定性受pH和溫度影響，pH4最穩(wěn)定，中性和堿性條件下極易被氧化。

　　(3)嗎啡被鐵氰化鉀氧化后再與三氯化鐵試液反應(yīng)，生成亞鐵氰化鐵(普魯士藍)顯藍綠色，可待因無此反應(yīng)，可供鑒別。

　　(4)嗎啡與生物堿顯色劑甲醛硫酸試液反應(yīng)即顯紫堇色;與鉬硫酸試液反應(yīng)顯紫色，繼變?yōu)樗{色，最后變?yōu)樽鼐G色。

　　(5)嗎啡與鹽酸或磷酸加熱反應(yīng)，經(jīng)分子重排生成的阿撲嗎啡(Apomorphine)，具有鄰二酚結(jié)構(gòu)，更易被氧化，在堿性條件下被碘氧化后，有水和醚存在時，水層呈綠色，醚層呈紅色，中國藥典用此反應(yīng)對鹽酸嗎啡中的雜質(zhì)阿撲嗎啡作限量檢查。

　　嗎啡為μ阿片受體強激動劑，鎮(zhèn)痛作用強。但是，不良反應(yīng)多，成癮性強，濫用危害極大。需按國家頒布的《麻醉藥品管理條例》管理。

　　(二)磷酸可待因(CodeinePhosphate)

　　磷酸可待因具左旋光性。在阿片中含量較低，主要以嗎啡為原料經(jīng)甲基化反應(yīng)制備，產(chǎn)品中可能引入嗎啡，藥典采用嗎啡與亞硝酸反應(yīng)后，在氨堿性下顯棕黃色(可待因無此反應(yīng))，進行限量檢查�？纱蚍肿又袩o游離酚羥基，性質(zhì)較嗎啡穩(wěn)定，但遇光仍易變質(zhì)，需避光保存�？纱驗槿酽碳觿�(zhèn)痛作用為嗎啡的1/10，主要用作鎮(zhèn)咳藥。

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