第十二章 緩(控)釋制劑
第一節(jié) 概述
一、基本概念
1.緩釋制劑系指用藥后能在較長時間內(nèi)持續(xù)釋放藥物以達到延長藥效目的的制劑。一般應(yīng)在規(guī)定的釋放介質(zhì)中,按要求緩慢地非恒速釋放藥物,與相應(yīng)的普通制劑比較,給藥次數(shù)減少一半或有所減少。提供平穩(wěn)持久的血藥濃度,緩釋制劑藥物的釋放符合一級釋藥規(guī)律。
2.控釋制劑系指藥物能在設(shè)定的時間內(nèi)自動以設(shè)定速度釋放藥物的制劑。一般在規(guī)定的介質(zhì)中,按要求恒速或接近恒速釋放藥物,與相應(yīng)的普通制劑比較,給藥次數(shù)減少一半或有所減少,使血藥濃度長時間恒定地維持在有效濃度范圍內(nèi)的制劑。
廣義地講控釋制劑包括控制釋藥的速度、方向和時間。狹義的控釋制劑是指在預(yù)定時間內(nèi)以零級或近零級恒速釋藥的制劑。
本章主要介紹口服緩釋與控釋制劑
3.緩釋、控釋制劑的特點
(1)減少服藥次數(shù),使用方便,提高患者服藥的順應(yīng)性
(2)使血藥濃度平穩(wěn),避免或減少峰谷現(xiàn)象,降低毒副作用
(3)減少用藥總劑量,可用最小劑量達到最大藥效。
二、緩釋、控釋制劑的處方設(shè)計
(一)影響口服緩釋、控釋制劑設(shè)計的因素
1.藥物的理化因素
(1)劑量大。嚎诜䥺蝿┝吭0.5~1.0g對緩釋制劑仍適用,治療指數(shù)窄的藥物設(shè)計成緩釋制劑應(yīng)注意劑量與毒副作用。
(2)pKa、解離度和水溶性:非解離型、脂溶性大的藥物易通過脂質(zhì)生物膜,應(yīng)注意消化道pH對藥物釋放的影響。溶解度<0.01mg/ml,本身具有緩釋作用。設(shè)計緩釋制劑時藥物溶解度<0.1mg/ml不適宜。
(3)藥物的油、水分配系數(shù)大的,在機體內(nèi)滯留時間長。油、水分配系數(shù)小時,不易透過脂質(zhì)膜,故油、水分配系數(shù)應(yīng)適中。
(4)穩(wěn)定性:不穩(wěn)定藥物制成固體制劑較好
2.生物因素
(1)生物半衰期:24h24h的藥物本身就具有緩釋作用。
(2)吸收:吸收的半衰期應(yīng)控制3~4h的藥物,否則不利于吸收。
(3)代謝:吸收前有代謝的藥物,不適宜制成緩釋制劑,如要制成緩釋制劑,需加入代謝的抑制劑。
(二)緩釋、控釋制劑的設(shè)計
1.藥物選擇
(1)t1/2=2~8h適宜;12h
(2)劑量很大、藥效很激烈、溶解吸收很差、劑量需精密調(diào)節(jié)的藥物不宜制成緩釋、控釋制劑。
2.設(shè)計要求
(1)生物利用度:緩控制劑的相對生物利用度應(yīng)為普通制劑的80~120%
(2)峰谷濃度比:穩(wěn)定時,峰、谷濃度應(yīng)小于或等于普通制劑。
(3)緩釋、控釋制劑的劑量計算
一般可根據(jù)經(jīng)驗,參考該藥物普通制劑的劑量換算。如:某普通制劑每日三次,每次100,若制成每日一次的緩控釋制劑,一次劑量可為300。也可采用藥物動力學(xué)的方法計算。
(4)緩(控)釋制劑的輔料
1)阻滯劑
、偈杷镔|(zhì):脂肪、蜂蠟、巴西棕櫚蠟、氫化植物油、硬脂醇等可延滯水溶性藥物的溶解,釋放,主要作溶蝕性骨架材料。也可作緩釋包衣材料,腸衣材料也有阻滯作用。
、谀c衣材料:CAP、EudragitL、S型、HPMCP、HPMCAS
2)骨架材料:
、儆H水性骨架材料: MC、CMC-Na、HPMC、PVP卡波普、海藻酸鹽、殼多糖等。
②不溶性骨架材料:EC、聚甲基丙烯酸酯、聚氯乙烯、聚乙烯、EVA、硅橡膠等。
、廴芪g性骨架材料:同阻滯劑。
3)增黏劑:CMC-Na、HPMC、PVP
關(guān)于緩、控釋制劑,敘述錯誤的為
A.緩、控釋制劑的相對生物利用度應(yīng)為普通制劑的80%~120%
B.緩、控釋制劑的生物利用度應(yīng)高于普通制劑
C.緩、控釋制劑的峰谷濃度比應(yīng)小于或等于普通制劑
D.半衰期短、治療指數(shù)窄的藥物可制成12h口服服用一次的緩、控釋制劑
E.緩、控釋制劑中起緩釋作用的輔料包括阻滯劑、骨架材料和增黏劑
答案B
哪些藥物不宜制成緩、控釋制劑
A.生物半衰期很短的藥物
B.生物半衰期很長的藥物
c.溶解度小,吸收無規(guī)律的藥物
D.一次劑量很大的藥物
E.藥效強烈的藥物
答案ABCDE
影響口服緩、控釋制劑設(shè)計的藥物理化因素是
A.穩(wěn)定性
B.相對分子質(zhì)量大小
c.PKa、解離度和水溶性
D.分配系數(shù)
E.晶型
答案ACD
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