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2016年臨床執(zhí)業(yè)醫(yī)師《藥理學》精華講義(2)

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第二節(jié) 口服降糖藥

  一、胰島素增敏藥

  主要代表藥有:羅格列酮(rosiglitazone)、環(huán)格列酮(ciglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、恩格列酮(englitazone)、曲格列酮(troglitazone)等。

  【藥理作用】

  1、改善胰島素抵抗、降低高血糖。

  2、改善脂肪代謝紊亂:顯著降低TG,升高TC、HDL-C水平。

  3、對2 型糖尿病血管并發(fā)癥的防治作用:抑制血小板、炎癥、內(nèi)皮反應、抗AS。

  4、改善胰島B細胞的功能。

  【作用機制】 與競爭性激活過氧化物酶增殖體γ,調(diào)節(jié)胰島素反應性基因的轉(zhuǎn)錄有關(guān)。

  【臨床應用】 主要用于胰島素抵抗和2型糖尿病。

  二、磺酰脲類

  本類藥物具有磺酰脲的結(jié)構(gòu)。他們的結(jié)構(gòu)和毒性相似,但作用強度、開始和維持時間不同。甲苯磺丁脲(tolbutamide,D860)和氯磺丙脲(chlorpropamide)是第一代磺酰脲類;第二代作用更強,但其效能與第一代相似,而副作用較少。主要有格列本脲(glyburide,優(yōu)降糖)、格列吡嗪(glpizide)、格列美脲(glimepiride);第三代不僅可以降糖,且能改善血小板功能,代表為格列齊特(gliclazide,達美康)。

  【藥動學】

  口服易吸收,血漿蛋白結(jié)合率高(90-99%),肝代謝,腎排泄。

  第二代強度約為第一代的100倍,半衰期短,但在12-24小時降糖作用最顯著。故每日口服一次即可。

  【藥理作用】

  1、降糖作用:磺酰脲類的降血糖作用主要通過刺激胰島β細胞釋放胰島素所致。

  該類藥降低正常人血糖,對1型糖尿病和切除胰腺的動物無效。

  (1)刺激胰島B細胞釋放胰島素。

  (2)降低血清糖原水平。

  (3)增加胰島素與靶組織的結(jié)合能力。

  2、對水排泄的影響:

  格列本脲和氯磺丙脲有抗利尿作用,可治療尿崩癥。合用氫氯噻嗪療效可增強。

  3、對凝血功能的影響:第三代使血小板粘附能力減弱,刺激纖溶酶原合成。

  【臨床應用】

  主要用于胰島功能尚存的、單用飲食治療不能控制的2型糖尿病。

  氯磺丙脲可用于尿崩癥。

  【不良反應】

  常見上腹部不適、食欲不振、惡心、腹痛、腹瀉等胃腸道反應。

  少數(shù)病人出現(xiàn)黃疸和肝損害,以及粒細胞減少。應定期查肝功。

  持久性低血糖反應。

  精神錯亂、嗜睡、眩暈、共濟失調(diào)等中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。

  【藥物間相互作用】

  水楊酸類、磺胺類、保泰松、雙香豆素類和甲氨蝶啶等與血漿蛋白結(jié)合率高的藥物,可使本類藥物游離型增加,誘發(fā)低血糖。

  氯霉素、保泰松等肝藥酶抑制劑,可使本類藥物半衰期延長。

  三、雙胍類

  臨床應用的主要有甲福明(metformin,二甲雙胍)和苯乙福明(phenformin,苯乙雙胍)。

  【作用及應用】

  對不論有無胰島功能的糖尿病人均有降血糖作用,對正常人則無。其主要機制可能為促進脂肪組織攝取葡萄糖,抑制腸壁細胞吸收及糖原異生,抑制胰高血糖素的釋放等。

  臨床用于輕癥糖尿病患者,尤其適用于肥胖及單用飲食控制無效者。

  【不良反應】

  食欲下降,口苦、金屬味、惡心嘔吐、腹瀉等消化道反應。

  由于本類藥物可增加無氧酵解,使乳酸產(chǎn)生增多,少數(shù)病人可出現(xiàn)酮尿或乳酸血癥,死亡率極高,故已少用。

  四、其他

  阿卡波糖(acarbose)為α-葡萄糖苷酶抑制劑。

  本藥可在小腸上皮刷狀緣與糖類競爭水解糖類的糖苷水解酶,從而減慢糖類水解及產(chǎn)生葡萄糖的速度并延緩其吸收。

  由于碳水化合物水解減少,在腸道滯留時間過長導致細菌酵解產(chǎn)氣增加。

  瑞格列奈(repaglinide)1998年作為“第一個餐時血糖調(diào)節(jié)藥”上市。它是一種促胰島素分泌藥,最大的優(yōu)點是可以模仿胰島素的生理性分泌。

  作用機制可能是通過與胰島B細胞膜上的特異受體結(jié)合,促進儲存的胰島素釋放。

  主要用于2型糖尿病患者。

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