2012年臨床執(zhí)業(yè)醫(yī)師考試輔導(dǎo)：抗結(jié)核病藥

　　抗結(jié)核藥中療效高、不良反應(yīng)少、患者較易接受的如異煙肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、鏈霉素等，列為“一線藥”。其余為“二線藥”，如對(duì)氨基水楊酸、丙硫異煙胺、卡那霉素等，抗菌作用弱，毒性較大，僅用于細(xì)菌對(duì)“一線藥”耐藥時(shí)。

　　各類抗結(jié)核病藥

　　異煙肼又名雷米封。性質(zhì)穩(wěn)定，易溶于水。具有療效高、毒性小、口服方便、價(jià)廉等優(yōu)點(diǎn)。

　　【抗菌作用】異煙肼對(duì)結(jié)核桿菌有高度選擇性，抗菌力強(qiáng)，在試管中0.025～0.05mg/L的濃度即可抑菌，較高濃度對(duì)繁殖期細(xì)菌有殺菌作用。單用時(shí)結(jié)核桿菌易產(chǎn)生耐藥性，但與其他抗結(jié)核藥無交叉耐藥性，如與其他抗結(jié)核病聯(lián)用，則能延緩耐藥性的發(fā)生并增強(qiáng)療效�？咕鷻C(jī)制可能是抑制分枝菌酸的合成，使細(xì)菌喪失耐酸性、疏水性和增殖力而死亡。此酸是結(jié)核桿菌細(xì)胞所特有的重要成分，因此異煙肼對(duì)其他細(xì)菌無作用。

　　【體內(nèi)過程】口服吸收快而完全，1～2小時(shí)后血藥濃度達(dá)高峰。吸收后廣泛分布于全身體液和組織中，當(dāng)腦膜發(fā)炎時(shí)，腦脊液中的濃度可與血漿濃度相近。穿透力強(qiáng)，可滲入關(guān)節(jié)腔，胸、腹水以及纖維化或干酪化的結(jié)核病灶中，也易透入細(xì)胞內(nèi)，作用于已被吞噬的結(jié)核桿菌。異煙肼大部分在肝中被代謝為乙酰異煙肼、異煙酸等，最后與少量原形藥一起由腎排出，異煙肼乙�；�的速度有明顯的人種和個(gè)體差異。分為快代謝和慢代謝型，前者尿中乙�；�異煙肼較多，后者尿中游離異煙肼較多。慢型者在白種人中占50%～60%,在中國(guó)人中慢代謝型約占25.6%，快代謝型者約占49.3%.慢代謝型者肝中缺少乙�；�酶，服藥后異煙肼血藥濃度較高，t1/2延長(zhǎng)，顯效較快�？�、慢代謝型的t1/2分別為0.5～1.5小時(shí)與2～3小時(shí)。

　　【臨床應(yīng)用】適用于各種類型的結(jié)核病，除早期輕癥肺結(jié)核或預(yù)防應(yīng)用外，均宜與其他第一線藥聯(lián)合應(yīng)用。對(duì)急性粟粒性結(jié)核和結(jié)核性腦膜炎應(yīng)增大劑量，必要時(shí)采用靜脈滴注。

　　【不良反應(yīng)】發(fā)生率與劑量有關(guān)，治療量時(shí)不良反應(yīng)少而輕。

　　1.神經(jīng)系統(tǒng)毒性：周圍神經(jīng)炎系繼發(fā)于維生素B6缺乏，多見于營(yíng)養(yǎng)不良及慢乙�；�型患者，表現(xiàn)為手、腳震顫、麻木，同服維生素B6可治療及預(yù)防此反應(yīng)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)常因用藥過量所致，出現(xiàn)昏迷、驚厥、神經(jīng)錯(cuò)亂，偶見有中毒性腦病或中毒性精神病。因而有癲癇、嗜酒、精神病史者慎用。其發(fā)生可能與維生素B6的利用降低有關(guān)，因此時(shí)抑制性遞質(zhì)GABA生成減少。

　　2.肝毒性：以35歲以上及快代謝型患者較多見，可有暫時(shí)性轉(zhuǎn)氨酶值升高。用藥時(shí)應(yīng)定期檢查肝功，肝病患者慎用。

　　利福平又名甲哌力復(fù)霉素，簡(jiǎn)稱RFP，是人工半合成的力復(fù)霉素類衍生物，為磚紅色結(jié)晶性粉末。具有高效低毒、口服方便等優(yōu)點(diǎn)。

　　【抗菌作用】利福平有廣譜抗菌作用，對(duì)結(jié)核桿菌、麻風(fēng)桿菌和革蘭陽性球菌特別是耐藥性金葡菌都有很強(qiáng)的抗菌作用，對(duì)革蘭陰性菌、某些病毒和沙眼衣原體也有抑制作用。對(duì)結(jié)核桿菌的最低抑菌濃度平均為0.018mg/L,口服治療量后血藥濃度為此濃度的100倍，故可發(fā)揮殺菌作用�？菇Y(jié)核作用與異煙肼相近，而較鏈霉素強(qiáng)。結(jié)核桿菌對(duì)利福平易產(chǎn)生耐藥性，故不宜單用。與異煙肼、乙胺丁醇等合用有協(xié)同作用，并能延緩耐藥性的產(chǎn)生。利福平的抗菌機(jī)制是特異性地抑制細(xì)菌依賴于DNA的RNA多聚酶，阻礙mRNA合成，對(duì)動(dòng)物細(xì)胞的RNA多聚酶則無影響。

　　【體內(nèi)過程】中服吸收迅速而完全，1～2小時(shí)血藥濃度達(dá)峰值，但個(gè)體差異很大。食物可減少吸收，故應(yīng)空腹服藥。t1/2約為4小時(shí)，有效血藥濃度可維持8～12小時(shí)。吸收后分布于全身各組織，穿透力強(qiáng)，能進(jìn)入細(xì)胞、結(jié)核空洞、痰液及胎兒體內(nèi)。腦膜炎時(shí)，腦脊液中濃度可達(dá)血濃度的20%.主要在肝內(nèi)代謝成去乙�；�利福平，其抑菌作用約為利福平的1/8～1/10.重復(fù)口服利福平可透導(dǎo)肝藥酶，加快自身及其他藥物的代謝。主要從膽汁排泄，形成肝腸循環(huán)，約60%經(jīng)糞與尿排泄，患者的尿、糞、淚液、痰等均可染成桔紅色。

　　【臨床應(yīng)用】主要與其他結(jié)核病藥合用，治療各種結(jié)核病及重癥患者。對(duì)耐藥性金葡菌及其他細(xì)菌所致的感染也有效。還用于治療麻風(fēng)病。

　　【不良反應(yīng)】較常見的為胃腸道刺激癥狀;少數(shù)病人可見肝臟損害而出現(xiàn)黃疸，有肝病或與異煙肼合用時(shí)較易發(fā)生。過敏反應(yīng)如皮疹、藥熱、血小板和白細(xì)胞減少等多見于間歇療法，出現(xiàn)過敏反應(yīng)時(shí)應(yīng)停藥。利福平可激活肝微粒體酶，加速皮質(zhì)激素和雌激素等的代謝，因而它能降低腎上腺皮質(zhì)激素、口服避孕藥、雙香豆素和甲苯磺丁脲等的作用。對(duì)動(dòng)物有致畸胎作用;妊娠早期的婦女和肝功能不良者慎用。

　　利福噴汀和利福定均為利福霉素衍生物。它們的抗菌譜和利福平相同，抗菌效力分別比利福平強(qiáng)8倍與3倍以上，與其他抗結(jié)核藥，如異煙肼、乙胺丁醇等有協(xié)同抗菌作用。此外，它們對(duì)革蘭陽性與陰性菌也有強(qiáng)大的抗菌活性。利福噴汀(微晶)與利福定的t1/2分別為30與5小時(shí)。利福定的治療劑量為利福平的1/2～1/3，利福噴汀劑量與利福平相同，每周用藥1～2次。

　　乙胺丁醇現(xiàn)作為一線藥應(yīng)用。

　　【抗菌作用】乙胺丁醇過去列為抑菌藥，近年發(fā)現(xiàn)對(duì)細(xì)菌內(nèi)、外結(jié)核桿菌有較強(qiáng)殺菌作用。對(duì)鏈霉素或異煙肼等有耐藥性的結(jié)核桿菌，本藥仍有效。主要與利福平或異煙肼等合用。單用也可產(chǎn)生耐藥性，但較緩慢�？咕鷻C(jī)制可能是與二價(jià)金屬離子如Mg2+結(jié)合，干擾菌體RNA的合成。

　　【體內(nèi)過程】 口服吸收良好，迅速分布于組織與體液，2小時(shí)血藥濃度達(dá)峰值，t1/2為8小時(shí)，排泄緩慢，24小時(shí)內(nèi)尿排口服量的50%,腎功能不全時(shí)可引起蓄積中毒，宜禁用。

　　【不良反應(yīng)】視神經(jīng)炎是最重要的毒性反應(yīng)，多發(fā)生在服藥后2～6月內(nèi)，表現(xiàn)為視力下降、視野縮小，出現(xiàn)中央及周圍盲點(diǎn)。反應(yīng)發(fā)生率與劑量、療程有關(guān)，早日發(fā)現(xiàn)及時(shí)停藥，數(shù)周至數(shù)月可自行消失。此外有胃腸道不適，惡心、嘔吐及肝功能損害等。

　　吡嗪酰胺，口服迅速吸收，分布于各組織與體液，2小時(shí)血藥濃度達(dá)峰值，t1/2為6小時(shí)，經(jīng)肝代謝為吡嗪酸，約70%經(jīng)尿排泄。酸性環(huán)境中抗菌作用增強(qiáng)，故能在細(xì)胞內(nèi)有效殺滅結(jié)核桿菌。結(jié)核菌對(duì)吡嗪酰胺易產(chǎn)生耐藥性，但與其他抗結(jié)核藥無交叉耐藥。它已列為抗結(jié)核病基本藥在短程化療中應(yīng)用。過去高劑量、長(zhǎng)療程應(yīng)用常見肝毒性與關(guān)節(jié)痛等不良反應(yīng)，現(xiàn)用低劑量、短程療法，不良反應(yīng)已明顯減少。

　　對(duì)氨水楊酸，其鈉鹽和鈣鹽，口服吸收快而完全。分布于全身組織、體液及干酪樣病灶中，但不易透入腦脊液及細(xì)胞內(nèi)。對(duì)結(jié)核桿菌只有抑菌作用，引起耐藥性緩慢，與其他抗結(jié)核病藥合用，可以延緩耐藥性的發(fā)生。最常見的不良反應(yīng)為惡心、嘔吐、厭食、腹痛及腹泄。飯后服藥或加服抗酸藥可以減輕反應(yīng)。