1.衛(wèi)生毒理學(xué)的研究任務(wù)主要有：

　　①對(duì)環(huán)境因子特別是外源化學(xué)物進(jìn)行安全性毒理學(xué)評(píng)價(jià)和危險(xiǎn)評(píng)定;

　�、谘芯繖C(jī)體與環(huán)境因子有害的交互作用的規(guī)律即中毒機(jī)制;

　�、蹫橹贫ㄓ嘘P(guān)安全限值、衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)和管理措施提供科學(xué)依據(jù);

　�、苎芯款A(yù)防和治療化學(xué)物中毒的措施。

　　2.靶器官：化學(xué)物進(jìn)入機(jī)體后，直接發(fā)揮毒作用的器官。靶器官不一定是該物質(zhì)濃度最高的器官。

　　甲基汞的靶器官是腦，鎘的靶器官是腎。

　　鉛蓄積在骨中，靶器官為中樞神經(jīng)系統(tǒng)和造血系統(tǒng)。DDT在脂肪中的濃度最高，但并不對(duì)該組織產(chǎn)生毒作用。

　　氟化物的靶器官是骨骼。

　　3.生物標(biāo)志的種類(lèi)

　　4.劑量的分類(lèi)

　　5.有閾值效應(yīng)：一種物質(zhì)的劑量或濃度，低于閾值時(shí)效應(yīng)不發(fā)生，而達(dá)到或高于閾值時(shí)效應(yīng)將發(fā)生。一般認(rèn)為，系統(tǒng)毒物和致畸物具有閾值，遺傳毒性致癌物和性細(xì)胞致突變物無(wú)可檢測(cè)的閾值。

　　無(wú)閾值效應(yīng)：化學(xué)毒物的致癌作用以及致體細(xì)胞核生殖細(xì)胞突變的作用在零以上的任何劑量均可發(fā)生，即具有零閾劑量-反應(yīng)關(guān)系。氯乙烯所致的肝血管肉瘤屬于無(wú)閾值效應(yīng)。

　　遺傳毒性致癌物和性細(xì)胞致突變物無(wú)可檢測(cè)的閾值。

　　6.急性毒作用帶和慢性毒作用帶

　　急性毒作用帶(Zac)：Zac=LD50/Limac。Zac值小，引起死亡的危險(xiǎn)大;反之，則說(shuō)明引起死亡的危險(xiǎn)小。

　　慢性毒作用帶(Zch)：Zch=Limac/Limch。Zch值大，發(fā)生慢性中毒的危險(xiǎn)大;反之，則說(shuō)明發(fā)生慢性中毒的危險(xiǎn)小。

　　7.化學(xué)毒物的轉(zhuǎn)運(yùn)方式

　　8.生物轉(zhuǎn)化

　　9.反映化學(xué)毒物吸收情況的毒物動(dòng)力學(xué)參數(shù)是：生物利用度(F);

　　反映化學(xué)毒物的分布情況的毒物動(dòng)力學(xué)參數(shù)是：表觀(guān)分布容積(Vd);

　　反映化學(xué)毒物消除的特點(diǎn)的毒物動(dòng)力學(xué)參數(shù)是：消除速率常數(shù)(Ke)、生物半減期(t1/2)和清除率(CL);

　　反映化學(xué)毒物的吸收和消除情況的毒物動(dòng)力學(xué)參數(shù)是：曲線(xiàn)下面積(AUC)。

　　10.胃液為酸性，pH約為2，弱酸性物質(zhì)(如苯甲酸)主要呈非解離狀態(tài)，易于在胃內(nèi)吸收;

　　弱堿性物質(zhì)大部分呈解離狀態(tài)，難以被吸收。

　　小腸內(nèi)的pH達(dá)到6以上，弱堿性物質(zhì)(如苯胺)主要以非解離態(tài)存在，易于吸收，而弱酸性物質(zhì)的情況與之相反。

　　11.急性毒性試驗(yàn)?zāi)康?/P>

　　(1)獲得受試物的致死劑量以及其他急性毒性參數(shù)。根據(jù)LD50可對(duì)受試物進(jìn)行急性毒性分級(jí)。

　　(2)通過(guò)觀(guān)察實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的中毒表現(xiàn)和死亡情況，初步評(píng)價(jià)受試物所致的急性毒效應(yīng)特征、靶器官、劑量-反應(yīng)(效應(yīng))關(guān)系和對(duì)人體產(chǎn)生損害的危險(xiǎn)性。

　　(3)為后續(xù)的短期重復(fù)劑量、亞慢性和慢性毒性試驗(yàn)及其他毒理學(xué)試驗(yàn)的劑量設(shè)計(jì)和觀(guān)察指標(biāo)選擇提供參考依據(jù)。

　　(4)為毒作用機(jī)制的研究提供初步線(xiàn)索。

　　12.幾種毒性作用

　　(1)短期重復(fù)劑量毒性：指機(jī)體連續(xù)或反復(fù)接觸化學(xué)毒物2～4周所產(chǎn)生的中毒效應(yīng)。

　　(3)亞慢性毒性：指機(jī)體在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)連續(xù)或反復(fù)多次接觸化學(xué)毒物所產(chǎn)生的中毒效應(yīng)�！拜^長(zhǎng)時(shí)間”對(duì)于嚙齒類(lèi)動(dòng)物通常為1～6個(gè)月，對(duì)大鼠通常為90天。

　　(3)慢性毒性：是指機(jī)體長(zhǎng)期甚至終生連續(xù)或反復(fù)多次接觸化學(xué)毒物所產(chǎn)生的中毒效應(yīng)。這里的“長(zhǎng)期”對(duì)于嚙齒類(lèi)動(dòng)物來(lái)說(shuō)，一般為12～24個(gè)月。

　　13.試驗(yàn)動(dòng)物的選擇

　　(1)經(jīng)典急性毒性試驗(yàn)設(shè)計(jì)：首選成年大鼠，一般體重為180～240g。動(dòng)物性別要求為雌雄各半。嚙齒類(lèi)動(dòng)物，每個(gè)劑量組每種性別至少5只;非嚙齒類(lèi)動(dòng)物，雌雄兼用每組同一性別動(dòng)物數(shù)也應(yīng)相等。灌胃是最常用的染毒方式。觀(guān)察持續(xù)時(shí)間，一般要求計(jì)算實(shí)驗(yàn)動(dòng)物接觸受試后14天內(nèi)的總死亡數(shù)。

　　(2)短期重復(fù)劑量毒性試驗(yàn)：首選大鼠，以6～8周齡(80～100g)的剛成年動(dòng)物為宜。每組至少10只，雌雄各半。在停止給予動(dòng)物受試物后繼續(xù)觀(guān)察14天。

　　(3)亞慢性毒性試驗(yàn)：一般要求選擇兩個(gè)動(dòng)物物種。通常嚙齒類(lèi)動(dòng)物為大鼠，非嚙齒類(lèi)動(dòng)物為犬，性別通常雌雄各半。在停止給予動(dòng)物受試物后繼續(xù)觀(guān)察28天。

　　(4)慢性毒性試驗(yàn)：一般要求選擇兩個(gè)物種動(dòng)物，即嚙齒類(lèi)和非嚙齒類(lèi)。應(yīng)選擇初斷乳的動(dòng)物，如大鼠70～90g，犬為4～6月齡。雌雄各半。在停止給予動(dòng)物受試物后繼續(xù)觀(guān)察1～2個(gè)月。

　　14.致癌物分類(lèi)

　　15.器官形成期是發(fā)生畸形的關(guān)鍵期，大鼠和小鼠為孕6～15天，兔為孕6～18天，人為孕3～8周。

　　16.致畸帶：指致畸作用的NOAEL到胚胎死亡劑量之間范圍，致畸帶越寬則致畸危險(xiǎn)性越大。

　　17.傳統(tǒng)致畸試驗(yàn)：首選大鼠和兔，一般受試物最高劑量不超過(guò)母體LD50的1/5～1/3，低劑量可為L(zhǎng)D50的1/100～1/30。

　　18.三段生殖毒性實(shí)驗(yàn)

　　(1)第一階段：生育力與早期胚胎發(fā)育毒性實(shí)驗(yàn)，首選大鼠，要求高劑量組不能出現(xiàn)嚴(yán)重中毒體征或10%以上的死亡;

　　(2)第二階段：胚體-胎體毒性實(shí)驗(yàn)(致畸試驗(yàn));

　　(3)第三階段：出生前和出生后發(fā)育毒性實(shí)驗(yàn)，首選大鼠，觀(guān)察指標(biāo)有受孕率、幼仔性別比、出生存活率、哺育成活率、外觀(guān)畸形、生理發(fā)育、神經(jīng)行為改變等。此外，觀(guān)察生長(zhǎng)指數(shù)，即雌性和雄性幼仔在出生時(shí)和出生后4、7、14及21天的平均體重。

　　19.危險(xiǎn)評(píng)定步驟

　　(1)危害識(shí)別，識(shí)別化學(xué)毒物能否產(chǎn)生損害效應(yīng);

　　(2)危害表征，闡明化學(xué)物劑量與接觸群體反應(yīng)之間的定量關(guān)系;

　　(3)暴露評(píng)定，確定人體接觸的化學(xué)毒物的總量和特征;

　　(4)危險(xiǎn)度表征，主要是決策建議，包括發(fā)生的概率、嚴(yán)重性、給定的人群和伴隨的不確定性。

　　20.有閾值和無(wú)閾值化學(xué)物的劑量-反應(yīng)關(guān)系評(píng)價(jià)

　　(1)有閾值化學(xué)毒物的劑量-反應(yīng)關(guān)系評(píng)價(jià)：根據(jù)實(shí)驗(yàn)獲得的NOAEL或基準(zhǔn)劑量(BMD)，除以合適的不確定性系數(shù)(UFs)制定安全限值，不確定系數(shù)通常為100。

　　(2)無(wú)閾值化學(xué)物的劑量-反應(yīng)關(guān)系評(píng)定：對(duì)于遺傳毒性致癌物，不存在閾值，一般不能采用NOAEL除以不確定性系數(shù)的方法來(lái)制定安全限值。通常是用數(shù)學(xué)模型來(lái)對(duì)該致癌物的可接受危險(xiǎn)的劑量水平進(jìn)行推導(dǎo)。

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