藥物溶解度和溶解速度

　　一、影響溶解度因素：

　　1、藥物的極性和晶格引力

　　2、溶劑的極性

　　3、溫度

　　4、藥物的晶形

　　5、粒子大小

　　6、加入第三種物質(zhì)

　　二、增加藥物溶解度的方法：

　　1、 制成可溶性鹽

　　2、引入親水基團(tuán)

　　3、加入助溶劑：形成可溶性絡(luò)合物

　　4、使用混合溶劑：潛溶劑(與水分子形成氫鍵)

　　5、加入增溶劑：表面活性劑 (1)、同系物c鏈長，增溶大 (2)、分子量大，增溶小(3)、加入順序 (4)用量、配比

　　流變學(xué)簡介

　　流變學(xué)：研究物體變形和流動的科技交流科學(xué)。

　　牛頓液體：一般為低分子的純液體或稀溶液，在一定溫度下，牛頓液體的粘度η是一個常數(shù)，它只是溫度的函數(shù)，粘度隨溫度升高而減少。非牛頓液體：

　　1、塑性流動：有致流值

　　2、假塑性流動：無致流值

　　3、脹性流動：曲線通過原點

　　4、觸變流動：觸變性，有滯后現(xiàn)象

　　粉體學(xué)

　　一、粉體學(xué)：研究具有各種形狀的粒子集合體的性質(zhì)的科學(xué)。

　　二、粒子徑測定方法：

　　1、光學(xué)顯微鏡法

　　2、篩分法

　　3、庫爾特計數(shù)法

　　4、沉降法

　　5、比表面積法

　　三、比表面積的測定：

　　1、吸附法(bet法)

　　2、透過法

　　3、折射法

　　四、粉體的流動性：用休止角、流出速度和內(nèi)磨擦系數(shù)衡量。

　　1、 休止角：θ越小流動性越好，

　　2、 θ<300流動性好3、 流出速度：越大，

　　4、 流動性越好

　　5、 內(nèi)磨擦系數(shù)：粒徑在100-200um，

　　6、 磨擦力開始增加，

　　7、 休止角也增大。θ≤300 為自由流動，θ≥400不再流動，增加粒子徑，控制含濕量，添加少量細(xì)料均可改善流動性。

　　表面活性劑

　　一、概念：表面活性劑：具有很強(qiáng)的表面活性并能使液體的表面張力顯著下降的物質(zhì)。

　　二、分類：

　　(一)陰離子表面活性劑：

　　1、 肥皂類：高級脂肪酸的鹽，

　　2、 硬酯酸、油酸、月桂酸 一般外用3、 硫酸化物：十二烷基硫酸鈉(sds，

　　4、 葉桂醇硫酸鈉，

　　5、 sls)，

　　6、 乳化性強(qiáng)，

　　7、 穩(wěn)定，

　　8、 軟膏劑乳化劑。

　　3、磺酸化物：十二烷基苯磺酸鈉等，廣泛應(yīng)用的洗滌劑

　　(二)陽離子表面活性劑：季銨化合物 新潔爾滅等

　　(三)兩性離子表面活性劑：

　　1、卵磷脂：對熱敏感，60℃以上變?yōu)楹稚姿�，制備注射用乳劑及脂質(zhì)體。

　　2、氨基酸型和甜菜堿型兩性離子表面活性劑：在堿性中呈陰離子性質(zhì)，起泡，去污; 在酸性中呈陽離子性質(zhì)，有殺菌能力。

　　(四)、非離子型表面活性劑：

　　1、 脂肪酸甘油酯：hlb為3——4，

　　2、 用作w/o 型。

　　3、 蔗糖脂肪酸酯：不

　　4、 溶于水，

　　5、 可形成凝膠，

　　6、 作o/w 型。

　　3、脂肪酸山梨坦：失水山梨醇脂肪酸酯，司盤span，酸堿酶易水解，hlb1.8-3.8 w/o型4、聚山梨酯：聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯，吐溫(tween)，粘稠狀黃色液體，對熱穩(wěn)定，增溶作用不受ph影響，是常用的增溶劑、乳化劑、分 散劑和潤濕劑。 o/w 型

　　5、聚氧乙烯脂肪酸酯：賣澤myrij ，較強(qiáng)水溶性，o/w 型。

　　6、聚氧乙烯脂肪醇醚：芐澤brij ，較強(qiáng)親水性質(zhì)，o/w 型。 平平加

　　7、聚氧乙烯——聚氧丙烯共聚物：泊洛沙姆poloxamer，普朗尼克pluronic，增溶作用弱親水、親油、潤濕、分散、起泡、消泡。poloxamer188 (o/w 型)：制備的乳劑能耐熱壓滅菌和低溫冰凍。

　　三、表面活性劑的特性：

　　1、 形成膠束：臨界膠束濃度cmc：表面活性劑分子締合形成膠束的最低濃度。

　　2、 親水親油平衡值hlb：表面活性分子中親水和親油基團(tuán)對油或水的綜合親合力。HLB 3——6：w/o型 hlb 8——18：o/w 型 HLB 7——9：潤濕劑 hlb 13-18：增溶劑

　　3、增溶作用 增溶：表面活性劑在水中達(dá)到cmc后，一些水不溶性或微粒性藥物在膠束溶液中的溶解度可顯著增加，形成透明膠體溶液，這種現(xiàn)象稱增溶。離子型表面活性劑特 征值krafft 點：離子型表面活性劑在溶液中隨溫度升高溶解度增加，超過某一溫度時溶解度急劇增大，這一溫度稱krafft 點。非離子型表面活性劑(聚氧乙烯型)：當(dāng)溫度上升到一定程度，聚氧乙烯鏈發(fā)生脫水和收縮，使增溶空間減小，增溶能力下降，表面活性劑析出，溶液混濁，這 一現(xiàn)象稱起曇。這一溫度稱濁點或曇點。吐溫類有，泊洛沙姆觀察不到。

　　四、表面活性劑的生物學(xué)性質(zhì)：

　　1、 表面活性劑對藥物吸收的影響：增加或減少

　　2、 表面活性劑與蛋白質(zhì)的相互作用：使蛋白質(zhì)變性

　　3、 表面活性劑的毒性：陽>陰>非 吐溫20>60>40>80

　　4、 表面活性劑的刺激性：十二烷基硫酸鈉產(chǎn)生損害，

　　5、 吐溫類小。

　　五、表面活性劑應(yīng)用：增溶、乳化劑、潤濕劑、助懸劑、起泡劑和消泡劑、去污劑、消毒劑或殺菌劑。

　　藥用高分子

　　一、高分子的結(jié)構(gòu)：基本結(jié)構(gòu)：重復(fù)單元;鏈結(jié)構(gòu)、聚集態(tài)結(jié)構(gòu)。

　　二、高分子的應(yīng)用性能：

　　1、相對分子質(zhì)量大

　　2、溶脹與溶解(無限溶脹)

　　3、溶膠和凝膠：凝膠：觸變性、彈性、粘性

　　4、玻璃化轉(zhuǎn)變：玻璃態(tài)與高彈態(tài)之間的轉(zhuǎn)變。 玻璃化溫度tg：發(fā)生該轉(zhuǎn)變的溫度。

　　5、粘流溫度：粘流態(tài)：近似于液體的狀態(tài) ，通常是材料的加工狀態(tài)。 粘流溫度：這一溫度的轉(zhuǎn)變，是熱溶材料的最低加工溫度。

　　三、常用高分子材料：

　　(一)淀粉類：

　　1、淀粉：不溶水，水中分散，60-70℃溶脹，作稀釋劑、粘合劑、崩解劑。

　　2、預(yù)膠化淀粉：水中分散，溶脹，片劑、膠囊劑的填充劑、崩解劑。

　　3、羧甲基淀粉鈉cmsna ，水中分散，溶脹，體積增加300倍。作崩解劑

　　(二)、纖維素及其衍生物：

　　1、 微晶纖維素mcc：白色多孔易流動，吸2——3倍水而膨脹。片劑優(yōu)良的輔料，填充劑、崩解劑、干燥粘合劑，吸收劑

　　2、纖維素酯類衍生物：醋酸纖維素ca：作緩釋劑包衣材料或混合壓片作阻滯劑。不溶解不溶脹 醋酸纖維素酞酸酯cap：鄰苯二甲酸醋酸纖維素，腸溶包衣材料。

　　3、纖維素醚類衍生物： 羧甲基纖維素鈉cmc-na ：易溶水，作粘合劑，增稠，助懸，片劑的崩解劑。 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉cc-na ：易溶水，良好的流動性和吸水溶脹性，作片劑崩解劑。 甲基纖維素鈉mc ：良好水溶性，冷水中溶脹并溶解，作粘合劑，助懸劑和增稠劑。 羥丙基纖維素hpc：一般用l-hpc，水中不溶，吸水溶脹，優(yōu)良片劑崩解。 羥丙甲纖維素hpmc：冷水中易溶，低粘度：粘合劑、助懸。高粘度：骨架片填充及阻滯劑乙基纖維素ec：不溶水，緩釋劑的包衣及阻滯劑。

　　4、纖維素醚的酯衍生物：羥丙甲纖維素酞酸hpmcp，醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯hpmcas：腸溶包衣材料。

　　(三)其他天然高分子材料：

　　1、 明膠：酸法a型，堿法b型 冷水中溶脹，40℃加快溶脹及溶解。作片劑粘合劑，包衣片隔離衣，與甘油制成的凝膠作栓劑水溶性基質(zhì)。 殼多糖及脫乙酰殼多糖：作緩釋劑的阻滯劑 ，脫乙酰殼多糖可制成控釋藥膜。

　　(四)丙烯酸類高分子：

　　1、 卡波末：水中分散，

　　2、 低濃度增粘、助懸，

　　3、 凝膠是軟膏劑基質(zhì)，

　　4、 緩釋劑的阻滯劑。

　　5、 丙烯酸樹脂：包衣材料，

　　6、 阻滯劑，

　　7、 藥膜材料。

　　(五)乙烯類高分子：

　　1、 聚乙烯醇PVA：水溶性好，水溶性膜材，增粘、輔助乳化、潤濕等。 聚維酮為PVP：溶水和乙醇，醇液作片劑粘合劑，適對水和熱敏感的藥物。交聯(lián)聚維酮CPVP：水中溶脹，優(yōu)良崩解劑。乙烯——醋酸乙烯共聚物EVA：水不溶，控釋制劑膜材。

　　(六)其他合成高分子材料：

　　1、 聚乙二醇peg：溶水和大多極性溶劑，600以下液態(tài)作注射劑的溶劑，半固體作軟膏劑、栓劑等基質(zhì)，作片劑增塑劑、致孔劑、打光劑、粘合劑、潤滑劑等。

　　2、 聚乳酸pla：可降解的埋植劑材料。

　　藥物制劑的穩(wěn)定性

　　一、概述： 藥物制劑穩(wěn)定性：是指藥物制劑從制備到使用期間保持穩(wěn)定的程度。

　　二、制劑中藥物的化學(xué)降解途徑：水解和氧化

　　三、影響因素及穩(wěn)定化方法：

　　(一)制劑因素 ： 1、PH值 2、廣義酸堿催化 3、溶劑 4、離子強(qiáng)度 5、表面活性劑 6、處方中輔料

　　(二)環(huán)境因素： 1、溫度 2、濕度和水分 3、光線 4、空氣中的氧 5、金屬離子 6、包裝材料

　　(三)藥物制劑穩(wěn)定化的其他方法：

　　1、 改進(jìn)藥物劑型或生產(chǎn)工藝：

　　(1)制成固體劑型 (2)制成微囊或包合物 (3)采用直接壓片或包衣工藝2、 制成難溶性鹽

　　四、固體藥物制劑穩(wěn)定性：

　　1、 特點：降解反應(yīng)類型多，

　　2、 物理化學(xué)，速度一般較慢，表里不一　不均勻。

　　3、 藥物晶型與穩(wěn)定的關(guān)系：氨芐青霉素鈉c型最好。

　　9、 固體藥物之間的相互作用：如硬酯酸鎂不作乙酰水楊酸片劑的潤滑劑。

　　10、 固體藥物的降解中的平衡現(xiàn)象：平衡后溫度與降解速度不用arrhenius， 用van t hoff 方程

　　五、藥物穩(wěn)定性試驗方法：

　　1、影響因素試驗 ：適于原料藥考察，一批。 ≤5mm 疏松≤10mm 高溫、高濕、強(qiáng)光試驗

　　2、加速試驗：原料藥與藥物制劑：三批 預(yù)測藥物穩(wěn)定性，為申報臨床研究和申報生產(chǎn)提供資料

　　3、長期試驗：原料藥與藥物制劑：三批 制定藥物的穩(wěn)定性提供依據(jù)。6個月數(shù)據(jù)用于新藥申報臨床研究，12個月申報生產(chǎn)。 前三個主用于新藥申報

　　4、經(jīng)典恒溫法：對藥物水溶液的預(yù)測有一定的參考價值。

　　5、簡便法：特別對固體藥物的穩(wěn)定性試驗更方便。

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