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什么是藥源性疾病

　　藥源性疾病又稱藥物誘發(fā)性疾病，是由某種藥物或數(shù)種藥物之間相互作用而引起的與治療作用無關的藥物不良反應。這種不良反應發(fā)生的持續(xù)時間比較長，反應程度較嚴重，造成某種疾病狀態(tài)或者器官局部組織發(fā)生功能性、器質(zhì)性損害時，就稱藥源性疾病。如慶大霉素引起的神經(jīng)性耳聾，肼屈嗪引起的紅斑性狼瘡等。藥源性疾病比藥物不良反應要嚴重一些，如果發(fā)現(xiàn)得早，治療及時，絕大多數(shù)可以減輕癥狀或者痊愈，但若不能及早發(fā)現(xiàn)，耽誤了治療和搶救，則可能引起不可逆性損害，甚至終身致殘及至死亡等，造成難以設想的惡果。

　　目前，藥源性疾病的基本類型分為以下幾種：

　�、僦卸拘陀行┧幬飼种萍毎L，有嚴重的細胞毒作用;有些藥物對酶有毒性，如抗代謝藥甲氨蝶呤、秋水仙堿有紡錘體毒性，抑制細胞分裂;

　�、谘装Y型此型多見于藥物引起的各種皮炎;

　　③畸形發(fā)育型有些藥物用于妊娠3個月內(nèi)的孕婦能導致胚胎損害，引起胎兒畸形發(fā)育;如妊娠期間為預防先兆流產(chǎn)注射孕激素，結果造成女嬰的生殖器男性化;

　　④發(fā)育不全型如嬰幼兒服用四環(huán)素引起牙齒釉質(zhì)發(fā)育不全;

　�、菰錾腿绶帽酵子⑩c引起的牙齦增生，多見于兒童;

水腫發(fā)病的基本因素

　　各類水腫的原因和發(fā)生機制雖不全一致，但基本因素不外兩大類。

　　(一)全身水分進出平衡失調(diào)―鈉水潴留

　　細胞外液量增多是因鈉水攝入超過排出以致滯留。鈉水能自由彌散或濾過毛細血管壁，故當鈉水滯留引起血管內(nèi)液增多時，必然引起血管外的細胞外液增多。增多的組織間液不能及時移走，積聚到一定程度就出現(xiàn)水腫。若事先已有組織間液積聚，則鈉水滯留會加重水腫的發(fā)展。鈉水滯留的基本機制是球-管失平衡而導致腎排鈉和排水的減少。正常人能攝入比較大量的鈉[例如每天0.34mol(20g)食鹽]而不致發(fā)生鈉滯留和水腫。但若排鈉功能不足，則通常攝鈉量就足以造成鈉水滯留。平常由腎小管濾過的鈉水總量中，只有0.5-1%左右被排出，而有99-99.5%被腎小管重吸收，其中約60-70%由近曲小管重吸收，這里鈉的重吸收屬主動過程即需能轉(zhuǎn)運;鈉水在遠曲小管及集合管的重吸收，則主要受刺激所控制。這些調(diào)節(jié)因素保證了球-管平衡。如果腎小球濾過率下降不伴有相應的重吸收減少，腎排鈉水就要減少;如果腎小球濾過量正常，而腎小管重吸收增多，腎排鈉水量也會減少;如果腎小管球濾過率下降而腎小管重吸收增多，則腎排鈉水就更加減少。這三種情況都可以引起球-管失平衡，導致鈉水滯留和細胞外液量增多。

　　1.原發(fā)性腎排出鈉水量減少腎原發(fā)疾病使腎小球濾過總量下降，而腎小管的重吸收沒有相應減少，故引起腎排鈉水量減少。這是急性腎小球腎炎時發(fā)生水腫的基本機制。

　　2.繼發(fā)性腎排鈉水量減少

　　(1)腎小球濾過鈉水減少：任何原因使有效循環(huán)血量減少時，分布到腎的血流量就相應減少，加上動脈血壓的相應降低導致頸動脈竇和主動脈弓壓力感受器的牽張度減弱，反射地使腎血管收縮，腎血流就更減少。后者還能激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)，血管緊張素Ⅱ濃度增加又可引起入球小動脈收縮，使腎小球血流量進一步減少。所有這些因素都導致腎小球濾過率下降。

　　(2)腎小管重吸收鈉水增多：不同節(jié)段腎小管吸收鈉水增多的機制不盡相同：

　　1)近曲小管重吸收鈉水增多：當有效循環(huán)血量減少時，可引起近曲小管重吸收鈉水增多，導致腎排鈉水量減少。其機制有兩種解釋：①利鈉激素分泌減少(詳下);②腎內(nèi)物理因素的作用。后者是指腎小球濾過分數(shù)(filtration fraction, FF)的增加。濾過分數(shù)=腎小球濾過率/腎血漿流量。正常約有20%的腎血流量由腎小球渡過。當充血性心力衰竭或腎病綜合征等使有效循環(huán)血量減少從而引起腎血流量減少時，往往由于出球小動脈的收縮比入球小動脈的收縮更為明顯，因而腎小球濾過率的下降也就不如腎血流量下降為明顯，流入腎小管周圍毛細血管的血液中，血漿蛋白的濃度也就相對增高，而管周毛細血管的流體靜壓則下降，這兩個因素都促進近曲小管對鈉水的重吸收。

　　2)遠曲小管和集合管重吸收鈉水增多：腎小管的這兩段的重吸收鈉水的功能，主要受下述腎外激素的調(diào)控：

　�、偃┕掏龆啵河行аh(huán)血量減少常引起醛固酮增多。因為有效循環(huán)血量減少使腎小動脈灌注壓和腎小球濾過率下降，結果入球小動脈牽張感受器的牽張度減弱，致密斑也因到達的鈉量減少而受剌激，從而激活了腎素-血管緊張素系統(tǒng)，使血管緊張素Ⅱ和Ⅲ增多，后兩者剌激腎上腺皮質(zhì)球狀帶，使之分泌較多的醛固酮，故血中醛固酮濃度增高。此外，肝功能嚴重損害可致醛固酮滅活減少，也是引起血漿醛固酮增多的附加因素。

　　醛固酮增多與水腫形成的關系并不恒定，多數(shù)進行性鈉水滯留的病人，血漿醛固酮濃度往往增高，而處于平穩(wěn)狀態(tài)的水腫病人，則血漿醛固酮可在正常范圍內(nèi)。一些事實表明，單獨醛固酮增多不一定導致持久滯鈉和水腫。連續(xù)每天使用醛固酮使細胞外容量擴大時，開始時排鈉減少，但幾天后排鈉回升到對照水平。此現(xiàn)象被稱為“鈉逃逸”或“醛固酮逃逸”。其本質(zhì)仍未清楚，有人認為是第三因子(第一因子是腎小球濾過率，第二因子是醛固酮)的作用。可能在細胞外液容量擴大到一定程度后，第三因子分泌增多，近曲小管重吸收鈉就減少，直至與醛固酮的作用相平衡為止。目前不少學者認為第三因子就是利鈉激素(詳下)。

　�、诳估蚣に兀涸谌硭[形成中，抗利尿激素(ADH)增多的滯水作用也有一定意義。有效循環(huán)血量或心排血量下降，使左心房壁和胸腔大血管壁的容量感受器所受的剌激減弱;加上有效循環(huán)血量下降激活了腎素-血管緊張素系統(tǒng)，以致血管緊張素Ⅱ生成增多，均可導致下丘腦-神經(jīng)垂體分泌和釋放ADH增多。此外，有些水腫(肝有損害)時，ADH增多部分地與肝滅活減少有關。

　　一些事實表明，ADH可參與某些全身水腫的機制，但可能不是鈉水滯留所必需。把實驗性腹水狗的神經(jīng)垂體破壞，雖能造成尿崩癥，但不能削弱鈉滯留和腹水;事先破壞狗的神經(jīng)垂體，然后造成下腔靜脈(肝上方)狹窄，仍產(chǎn)生鈉滯留和腹水。

　�、劾c激素或心房肽分泌減少：有些學者主張當血容量或有效循環(huán)血量下降時，可引起利鈉激素(natriuretec hormone)減少(相反則增多)。此激素有抑制近曲小管重吸收鈉的作用，故稱利鈉激素，并認為此即第三因子。另一些學者則對其存在有懷疑。但近年來一些報道，不僅承認其存在，而且認為是一種低分子物質(zhì)，其作用至少有一部分是在近曲小管，并且認為上述“醛固酮逃逸”可能是利鈉激素增多所致。因而利鈉激素分泌減少就有利于醛固酮發(fā)揮滯鈉作用和水腫的發(fā)生。

　　正當利鈉激素的來源尚未解決之際，一些學者已從大鼠及人體心房組織提取純化了心房肽(atriopeptin)或心房利鈉多肽(atrial natriureticpolypeptide ,ANP)，后者給大鼠靜脈內(nèi)注射能引起迅速而強烈的排鈉利尿作用。近期資料表明，細胞外液容量變化能影響心房肌組織釋放肽，后者到達靶器官與特異受體結合，可能通過cGMP而發(fā)揮利鈉、利尿和擴血管作用，并能抑制醛固酮和ADH的釋放。因此可以理解，心房肽的減少也可導致鈉水儲留而促成水腫的發(fā)生。至于心房肽是否就是上述的利鈉激素，以及它們與水腫形成的關系，很有進一步研究的價值。

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