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流行性感冒的病因
(一)發(fā)病原因
流行性感冒病毒屬于正粘組液病毒科，是一種有包膜的RNA病毒，外觀形態(tài)呈直徑80～100nm的球狀或長(zhǎng)達(dá)數(shù)千納米的絲狀。其特點(diǎn)是容易發(fā)生變異。分為甲乙丙三型，其中甲型最容易發(fā)生變異，可感染人和多種動(dòng)物，為人類流感的主要病原，常引起大流行和中小流行。乙型流感病毒變異較少，可感染人類，引起爆發(fā)或小流行。丙型較穩(wěn)定，可感染人類，多為散發(fā)病例，目前發(fā)現(xiàn)豬也可被感染。 流感病毒不耐熱，100℃1分鐘或56℃30分鐘滅活，對(duì)常用消毒劑敏感(1%甲醛、過(guò)氧乙酸、含氯消毒劑等) 對(duì)紫外線敏感，耐低溫和干燥，真空干燥或-20℃以下仍可存活。
包膜的成分包括膜蛋白(M1，M2)、雙層類脂膜和糖蛋白突起。該類糖蛋白突起包含血凝素(HA)及神經(jīng)氨酸酶(NA)兩種類型，均具有抗原性，并有亞型特異性。核殼體為薄螺旋絲狀，呈螺旋對(duì)稱，直徑9～15nm，包括核蛋白(NP)、三種聚合酶蛋白(PB-1，PB-2，PA)及病毒RNA;病毒基因組為單股負(fù)鏈RNA。
1、流感病毒的分型及命名 根據(jù)病毒核蛋白(NP)和膜蛋白(MP)抗原性不同，將流感病毒分為甲、乙、丙三型;按照HA和NA抗原的不同又將同型病毒分為若干亞型。亞型劃分是根據(jù)基因分析和瓊脂免疫雙擴(kuò)散的結(jié)果。世界衛(wèi)生組織1980年公布的流感病毒命名原則如下：型別/宿主/分離地點(diǎn)/分離年代/病毒株序號(hào)(血凝素亞型和神經(jīng)氨酸酶亞型)。例如A/equine/Singapore/3/52(H7/N3)，意即：甲型流感病毒/宿主為馬/在新加坡分離/時(shí)間為1952年3月/亞型為H7N3。至今甲型流感病毒已發(fā)現(xiàn)的血凝素有15個(gè)亞型(H1～15)，神經(jīng)氨酸酶有9個(gè)亞型(N1～9)，與人有關(guān)的主要有甲1(H1N1)、甲2(H2N2)、甲3(H3N2)和乙型。
2、流感病毒的穩(wěn)定性 流感病毒在pH6.5～pH7.9間最穩(wěn)定，對(duì)高溫抵抗力弱，加熱至56℃數(shù)分鐘后即喪失致病性，100℃ 1min即被滅活，在低溫環(huán)境下，病毒較為穩(wěn)定，4℃能存活1個(gè)多月，-70℃可存活5個(gè)月以上。流感病毒對(duì)干燥、紫外線照射及乙醚、甲醛等常用消毒劑都很敏感。
3、流感病毒的基因組產(chǎn)物
(1)血凝素：HA是流感病毒包膜的糖蛋白突起之一，在流感病毒感染和復(fù)制過(guò)程中起著重要作用。
(2)神經(jīng)氨酸酶(NA)：NA是流感病毒包膜的另一類糖蛋白突起。但數(shù)量顯著少于血凝素。它可以裂解寡聚多糖與末端神經(jīng)氨酸殘基(即N-乙酰神經(jīng)氨酸，又名涎酸)之間的結(jié)合鍵。宿主細(xì)胞表面的血凝素受體即含有與寡聚多糖偶聯(lián)的涎酸，神經(jīng)氨酸酶對(duì)它們所含涎酸的降解作用具有重要的病毒生物學(xué)意義。由于神經(jīng)氨酸酶在流感病毒復(fù)制過(guò)程中所發(fā)揮的重要作用，而且神經(jīng)氨酸酶的活性位點(diǎn)在甲、乙型流感病毒具有高度保守性。因此，研制中的許多新型抗流感病毒藥物以NA作為藥物效應(yīng)的靶點(diǎn)。
(3)核殼體蛋白(RNP)：即與病毒RNA共同構(gòu)成核殼的病毒結(jié)構(gòu)蛋白，包括核蛋白(NP)及三種聚合酶蛋白(PB-1，PB-2，PA)。三種聚合酶蛋白均系在宿主胞質(zhì)內(nèi)合成，然后再轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核內(nèi)。在甲、乙型流感病毒所有結(jié)構(gòu)蛋白中，PB-1是同源性最高的一種蛋白，其功能為負(fù)責(zé)病毒mRNA合成啟動(dòng)后的延伸。PB-2是依賴于病毒RNA的RNA聚合酶。其功能為識(shí)別和結(jié)合由宿主細(xì)胞聚合酶Ⅱ轉(zhuǎn)錄的帽狀結(jié)構(gòu)，可從宿主細(xì)胞上切下帽狀結(jié)構(gòu)并連接到病毒特異性的mRNA的5端上。帽狀結(jié)構(gòu)是病毒mRNA轉(zhuǎn)錄的引物，起始RNA的轉(zhuǎn)錄，在轉(zhuǎn)錄后的加工過(guò)程中，PB-2可能參與切除mRNA 5端帽狀結(jié)構(gòu)。PA在病毒RNA合成中的作用尚未完全闡明，可能是一種激酶或一種解旋蛋白。
(4)膜蛋白(MA)是流感病毒包膜的結(jié)構(gòu)成分之一，包括M1，M2。M1含有252個(gè)氨基酸，是病毒體中含量最豐富的一種多肽，具有型特異性，是流感病毒分型的主要依據(jù)之一。M1可能在子代病毒裝配中起重要作用，同時(shí)對(duì)核糖核蛋白顆粒起保護(hù)作用。M2是一種完整的膜蛋白，含有97個(gè)氨基酸，僅見(jiàn)于甲型流感病毒。M2以四聚體形式大量存在于受染宿主細(xì)胞表面，而在病毒體中含量很少。其功能為質(zhì)子通道作用，用以控制HA合成過(guò)程中高爾基體腔內(nèi)的pH值，以及病毒脫囊過(guò)程中囊泡內(nèi)部的酸化。
4、流感病毒的變異 快速的變異是流感病毒的一大特點(diǎn)。流感病毒變異主要是由于HA和NA抗原結(jié)構(gòu)的改變，尤其是HA。這是因?yàn)闄C(jī)體針對(duì)HA產(chǎn)生的抗體是中和性抗體，故流感病毒通過(guò)改變HA的抗原特性可有效地實(shí)現(xiàn)免疫逃逸。由于其基因組由多個(gè)節(jié)段所組成，病毒易于發(fā)生變異�；蚪M自發(fā)的點(diǎn)突變聚集到一定程度時(shí)，即引起抗原性漂移(antigenic drift)。這種在較小程度上發(fā)生的基因變異，每年或每幾年均在甲型或乙型流感病毒中頻繁發(fā)生。若兩種不同亞型毒株感染細(xì)胞，使其基因組發(fā)生重組，則可引起抗原性轉(zhuǎn)變(antigenic shift)，導(dǎo)致新血清型的出現(xiàn)。HA及NA的各自變異不斷組合成新的變異株，當(dāng)變異使人群中對(duì)原有流行株所建立的免疫屏障不再能發(fā)揮有效的保護(hù)作用時(shí)，變異株攻擊侵入已充分易感的人群，則引起疫情爆發(fā)，這是導(dǎo)致流感大流行反復(fù)發(fā)生的重要原因。顯著的變異主要發(fā)生于甲型流感病毒，乙型流感病毒則少見(jiàn)得多，而丙型流感病毒一般不發(fā)生。
(二)發(fā)病機(jī)制
流感病毒可感染呼吸道的所有各類細(xì)胞，并能在其內(nèi)復(fù)制，其致病的主要機(jī)制是病毒復(fù)制引起的細(xì)胞損傷及死亡。流感病毒一旦進(jìn)入和定植于呼吸道上皮，經(jīng)胞飲作用，黏附和穿入呼吸道上皮細(xì)胞，并在細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行復(fù)制，持續(xù)4～6h，新的病毒顆粒從細(xì)胞膜上芽生，借神經(jīng)氨酸酶的作用而釋放，再感染鄰近的上皮細(xì)胞，短期內(nèi)致大量呼吸道上皮細(xì)胞受染。受染細(xì)胞發(fā)生壞死、脫落及局部炎癥反應(yīng)，同時(shí)引起全身中毒反應(yīng)如發(fā)熱、身痛和白細(xì)胞減少等。病毒復(fù)制致細(xì)胞病變是流感發(fā)病的主要原理，循環(huán)中過(guò)量的干擾素可能與全身癥狀有關(guān)，但不發(fā)生病毒血癥。單純流感的病理改變主要表現(xiàn)在呼吸道中上部損害，氣管受累明顯，纖毛上皮細(xì)胞變性、壞死和脫落，胞質(zhì)內(nèi)可見(jiàn)包涵體。黏膜充血水腫及單核細(xì)胞浸潤(rùn)。但基底細(xì)胞層無(wú)損害。起病4～5天后基底層細(xì)胞開(kāi)始增生，形成未分化的上皮細(xì)胞，2周后纖毛上皮細(xì)胞形成而恢復(fù)。流感病毒性肺炎的病理特征為肺內(nèi)廣泛出血，肺臟呈暗紅色伴水腫。氣管、支氣管內(nèi)有血性分泌物，黏膜充血，氣管、支氣管的纖毛上皮細(xì)胞壞死脫落，黏膜下層灶性出血，水腫和輕度炎細(xì)胞浸潤(rùn)，肺泡中纖維蛋白原滲出，內(nèi)含中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞。
(三)流行病學(xué)
1、傳染源：流感患者及隱性感染者為主要傳染源。發(fā)病后1~7天有傳染性，病初2~3天傳染性最強(qiáng)。豬、牛、馬等動(dòng)物可能傳播流感。
2、傳播途徑：流感病毒的傳播通過(guò)空氣中的飛沫，人與人之間的接觸或與被污染物品的接觸。飛行旅行中，由于較長(zhǎng)時(shí)間地與感染者在相對(duì)封閉的環(huán)境中接觸，造成新的病毒株的傳播和將流行株帶到新的地方。
3、易感人群：學(xué)齡兒童感染率最高。季節(jié)性流行常有兩個(gè)高峰，一是在校學(xué)生及其鄰居中(一般為年輕人)，第二是在閉居家中的人和半封閉的機(jī)構(gòu)中(一般為老年人)。其他普遍易感，病后有一定的免疫力。三型流感之間、甲型流感不同亞型之間無(wú)交叉免疫，可反復(fù)發(fā)病�；加新苑尾考膊≌�,瓣膜性心臟病者(有或無(wú)心力衰竭)或其他伴有肺水腫的心臟病患者是發(fā)生嚴(yán)重疾病的高危人群。妊娠第三期的孕婦、老年人、年幼者以及臥床不起者也同樣較易發(fā)生嚴(yán)重疾病
4、流行特征：
1)流行特點(diǎn)：突然發(fā)生，迅速蔓延，2~3周達(dá)高峰，發(fā)病率高，流行期短，大約6~8周，常沿交通線傳播。
2)一般規(guī)律;先城市后農(nóng)村，先集體單位，后分散居民。
甲型流感：常引起爆發(fā)流行，甚至是世界大流行，約2~3年發(fā)生小流行1次，根據(jù)世界上已發(fā)生的4次大流行情況分析，一般10~15年發(fā)生一次大流行。
乙型流感 呈爆發(fā)或小流行，丙型以散發(fā)為主。
3)流行季節(jié);四季均可發(fā)生，以冬春季為主。南方在夏秋季也可見(jiàn)到流感流行。
4)流感病毒每年在溫帶的秋冬季節(jié)都引起大量散發(fā)性呼吸道疾病。在美國(guó)每2-3年流行一次，最常見(jiàn)的為A型流感病毒(H3N2)，常導(dǎo)致大量的曠工者和很高的發(fā)病率及死亡率。B型流感病毒一般引起較輕的呼吸系統(tǒng)疾病，但在每3-5年的流行中可導(dǎo)致很高的發(fā)病率和死亡率。盡管在某一時(shí)期的流行多由單一血清型引起，不同型的流感病毒可以先后在某一地區(qū)出現(xiàn)或者同時(shí)出現(xiàn)但不同地區(qū)的優(yōu)勢(shì)株不同。
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